DepMap — 癌症依赖图谱

DepMap — 癌症依赖图谱

概述

癌症依赖图谱（DepMap）项目由 Broad Institute 运行，使用全基因组 CRISPR 敲除筛选（DepMap CRISPR）、RNA 干扰（RNAi）和化合物敏感性测定（PRISM）系统表征数百个癌细胞系的遗传依赖性。DepMap 数据对于以下方面至关重要：

• 识别哪些基因对特定癌症类型至关重要
• 发现癌症选择性依赖性（治疗靶点）
• 验证肿瘤学药物靶点
• 发现合成致死相互作用

关键资源：

• DepMap 门户：https://depmap.org/portal/
• DepMap 数据下载：https://depmap.org/portal/download/all/
• Python 包：depmap（或通过 API/下载访问）
• API：https://depmap.org/portal/api/

何时使用此技能

使用 DepMap 时：

• 靶点验证：基因在具有特定突变的癌细胞系（例如，KRAS 突变）中是否对生存至关重要？
• 生物标志物发现：哪些基因组特征预测对基因敲除的敏感性？
• 合成致死：当另一个基因突变/缺失时，哪些基因选择性至关重要？
• 药物敏感性：哪些细胞系特征预测对化合物的反应？
• 泛癌症必需性：基因在所有癌症类型中广泛必需（不良靶点）还是选择性必需？
• 相关性分析：哪些基因对具有相关的依赖性谱（共必需性）？

核心概念

依赖性评分

| 评分 | 范围 | 含义 |

|-------|-------|---------|

| Chronos (CRISPR) | ~ -3 到 0+ | 越负值越必需。常见必需阈值：−1。泛必需基因 ~−1 到 −2 |

| RNAi DEMETER2 | ~ -3 到 0+ | 与 Chronos 相似的标度 |

| 基因效应 | 归一化 | 归一化的 Chronos；−1 = 常见必需基因的中位数效应 |

关键阈值：

• Chronos ≤ −0.5：可能依赖
• Chronos ≤ −1：强依赖（常见必需范围）

细胞系注释

每个细胞系具有：

• DepMap_ID：唯一标识符（例如，ACH-000001）
• cell_line_name：人类可读名称
• primary_disease：癌症类型
• lineage：广泛组织谱系
• lineage_subtype：特定亚型

核心能力

1. DepMap API

import requests
import pandas as pd

BASE_URL = "https://depmap.org/portal/api"

def depmap_get(endpoint, params=None):
    url = f"{BASE_URL}/{endpoint}"
    response = requests.get(url, params=params)
    response.raise_for_status()
    return response.json()

2. 基因依赖性评分

def get_gene_dependency(gene_symbol, dataset="Chronos_Combined"):
    """获取基因在所有细胞系中的 CRISPR 依赖性评分。"""
    url = f"{BASE_URL}/gene"
    params = {
        "gene_id": gene_symbol,
        "dataset": dataset
    }
    response = requests.get(url, params=params)
    return response.json()

# 或者，使用 /data 端点：
def get_dependencies_slice(gene_symbol, dataset_name="CRISPRGeneEffect"):
    """从数据集获取基因的依赖性切片。"""
    url = f"{BASE_URL}/data/gene_dependency"
    params = {"gene_name": gene_symbol, "dataset_name": dataset_name}
    response = requests.get(url, params=params)
    data = response.json()
    return data

3. 基于下载的分析（推荐用于大型查询）

对于大规模分析，下载 DepMap 数据文件并在本地分析：

import pandas as pd
import requests, os

def download_depmap_data(url, output_path):
    """下载 DepMap 数据文件。"""
    response = requests.get(url, stream=True)
    with open(output_path, 'wb') as f:
        for chunk in response.iter_content(chunk_size=8192):
            f.write(chunk)

# DepMap 24Q4 数据文件（根据需要更新版本）
FILES = {
    "crispr_gene_effect": "https://figshare.com/ndownloader/files/...",
    # 或从以下下载：https://depmap.org/portal/download/all/
    # 可用文件：
    # CRISPRGeneEffect.csv - Chronos 基因效应评分
    # OmicsExpressionProteinCodingGenesTPMLogp1.csv - mRNA 表达
    # OmicsSomaticMutationsMatrixDamaging.csv - 突变二元矩阵
    # OmicsCNGene.csv - 拷贝数
    # sample_info.csv - 细胞系元数据
}

def load_depmap_gene_effect(filepath="CRISPRGeneEffect.csv"):
    """
    加载 DepMap CRISPR 基因效应矩阵。
    行 = 细胞系 (DepMap_ID)，列 = 基因 (Symbol (EntrezID))
    """
    df = pd.read_csv(filepath, index_col=0)
    # 将列重命名为仅基因符号
    df.columns = [col.split(" ")[0] for col in df.columns]
    return df

def load_cell_line_info(filepath="sample_info.csv"):
    """加载细胞系元数据。"""
    return pd.read_csv(filepath)

4. 识别选择性依赖性

import numpy as np
import pandas as pd

def find_selective_dependencies(gene_effect_df, cell_line_info, target_gene,
                                 cancer_type=None, threshold=-0.5):
    """查找对基因选择性依赖的细胞系。"""

    # 获取目标基因的评分
    if target_gene not in gene_effect_df.columns:
        return None

    scores = gene_effect_df[target_gene].dropna()
    dependent = scores[scores <= threshold]

    # 添加细胞系信息
    result = pd.DataFrame({
        "DepMap_ID": dependent.index,
        "gene_effect": dependent.values
    }).merge(cell_line_info[["DepMap_ID", "cell_line_name", "primary_disease", "lineage"]])

    if cancer_type:
        result = result[result["primary_disease"].str.contains(cancer_type, case=False, na=False)]

    return result.sort_values("gene_effect")

# 示例用法（加载数据后）
# df_effect = load_depmap_gene_effect("CRISPRGeneEffect.csv")
# cell_info = load_cell_line_info("sample_info.csv")
# deps = find_selective_dependencies(df_effect, cell_info, "KRAS", cancer_type="Lung")

5. 生物标志物分析（基因效应与突变）

import pandas as pd
from scipy import stats

def biomarker_analysis(gene_effect_df, mutation_df, target_gene, biomarker_gene):
    """
    测试生物标志物基因中的突变是否预测对目标基因的依赖性。

    参数：
        gene_effect_df: CRISPR 基因效应 DataFrame
        mutation_df: 二元突变 DataFrame (1 = 突变)
        target_gene: 要评估依赖性的基因
        biomarker_gene: 其突变可能预测依赖性的基因
    """
    if target_gene not in gene_effect_df.columns or biomarker_gene not in mutation_df.columns:
        return None

    # 对齐细胞系
    common_lines = gene_effect_df.index.intersection(mutation_df.index)
    scores = gene_effect_df.loc[common_lines, target_gene].dropna()
    mutations = mutation_df.loc[scores.index, biomarker_gene]

    mutated = scores[mutations == 1]
    wt = scores[mutations == 0]

    stat, pval = stats.mannwhitneyu(mutated, wt, alternative='less')

    return {
        "target_gene": target_gene,
        "biomarker_gene": biomarker_gene,
        "n_mutated": len(mutated),
        "n_wt": len(wt),
        "mean_effect_mutated": mutated.mean(),
        "mean_effect_wt": wt.mean(),
        "pval": pval,
        "significant": pval < 0.05
    }

6. 共必需性分析

import pandas as pd

def co_essentiality(gene_effect_df, target_gene, top_n=20):
    """查找具有最相关依赖性谱的基因（共必需伙伴）。"""
    if target_gene not in gene_effect_df.columns:
        return None

    target_scores = gene_effect_df[target_gene].dropna()

    correlations = {}
    for gene in gene_effect_df.columns:
        if gene == target_gene:
            continue
        other_scores = gene_effect_df[gene].dropna()
        common = target_scores.index.intersection(other_scores.index)
        if len(common) < 50:
            continue
        r = target_scores[common].corr(other_scores[common])
        if not pd.isna(r):
            correlations[gene] = r

    corr_series = pd.Series(correlations).sort_values(ascending=False)
    return corr_series.head(top_n)

# 共必需基因通常共享生物复合物或通路

查询工作流

工作流 1：癌症类型的靶点验证

1. 下载 CRISPRGeneEffect.csv 和 sample_info.csv
2. 按癌症类型筛选细胞系
3. 计算目标基因在癌症与所有其他细胞系中的平均基因效应
4. 计算选择性：依赖性对您的癌症类型有多特异性？
5. 与突变、表达或 CNA 数据交叉引用作为生物标志物

工作流 2：合成致死筛选

1. 识别具有感兴趣基因突变/缺失的细胞系（例如，BRCA1 突变）
2. 计算突变与野生型细胞系中所有基因的基因效应评分
3. 识别在突变细胞系中显著更必需的基因（合成致死伙伴）
4. 按选择性和效应大小筛选

工作流 3：化合物敏感性分析

1. 下载 PRISM 化合物敏感性数据（primary-screen-replicate-treatment-info.csv）
2. 将化合物 AUC/log2(倍数变化) 与基因组特征相关联
3. 识别化合物敏感性的预测生物标志物

DepMap 数据文件参考

| 文件 | 描述 |

|------|-------------|

| CRISPRGeneEffect.csv | CRISPR Chronos 基因效应（主要依赖性数据） |

| CRISPRGeneEffectUnscaled.csv | 未缩放的 CRISPR 评分 |

| RNAi_merged.csv | DEMETER2 RNAi 依赖性 |

| sample_info.csv | 细胞系元数据（谱系、疾病等） |

| OmicsExpressionProteinCodingGenesTPMLogp1.csv | mRNA 表达 |

| OmicsSomaticMutationsMatrixDamaging.csv | 损伤性体细胞突变（二元） |

| OmicsCNGene.csv | 每个基因的拷贝数 |

| PRISM_Repurposing_Primary_Screens_Data.csv | 药物敏感性（重新定位库） |

从以下地址下载所有文件：https://depmap.org/portal/download/all/

最佳实践

• 使用 Chronos 评分（而不是 DEMETER2）进行当前 CRISPR 分析 — 对切割效率控制得更好
• 区分泛必需与癌症选择性：具有低方差的靶基因（在所有系中都必需）是不良的药物靶点
• 通过表达数据验证：在细胞系中不表达的基因无论实际功能如何都会被评分为非必需
• 使用 DepMap ID 进行细胞系识别 — cell_line_name 可能模棱两可
• 考虑拷贝数：扩增的基因可能由于拷贝数效应而显得必需（垃圾 DNA 假说）
• 多重检验校正：在全基因组范围内计算生物标志物关联时，应用 FDR 校正

其他资源

• DepMap 门户：https://depmap.org/portal/
• 数据下载：https://depmap.org/portal/download/all/
• DepMap 论文：Behan FM et al. (2019) Nature. PMID: 30971826
• Chronos 论文：Dempster JM et al. (2021) Nature Methods. PMID: 34349281
• GitHub：https://github.com/broadinstitute/depmap-portal
• Figshare：https://figshare.com/articles/dataset/DepMap_24Q4_Public/27993966